Roger Murtaugh, brillant sergent de la police de Los Angeles, se prépare à partir à la retraite. Mais, à la suite d'une imprudence, son coéquipier Martin Riggs dit "Arme Fatale" et lui-même se voient rétrogradés au rang de simple flic. Les deux amis décident alors de poursuivre pour leur propre compte une enquête qu'ils avaient engagée sur un trafic d'armes volées dans leur commissariat.